La fondation de la dynastie assyrienne remonte à Zulilu, qui aurait vécu après Kapkapi Enlil (vers 1900 av. J.-C.), l'ancêtre de Salmanazar Ier. La cité-État d'Assur s'était imposée dans le nord de la Mésopotamie, fondant des colonies commerciales en Cappadoce. Le roi Samsî-Addu (1813-1791 av. J.-C.) étendit les domaines d'Assur en battant le royaume de Mari, créant ainsi le premier royaume assyrien.
Avec l'avènement d'Hammurabi de Babylonie (c.1728-1686 av. J.-C.) et son alliance avec Mari, l'Assyrie fut conquise et réduite à un État vassal de Babylone.
Période médio-assyrienne
Au XVe siècle avant notre ère, les Hourrites de Mitanni saccagèrent Assur et firent de l'Assyrie un vassal. Lorsque Mitanni s'effondra sous la pression des Hittites en Anatolie, Assur reprit le pouvoir sous le nom d'Assur-uballit Ier (1365-1330 av. J.-C.). Il maria sa fille au souverain kassite de Babylone, ce qui eut des conséquences désastreuses: La faction kassite de Babylone assassina le roi et plaça un prétendant sur le trône. Assur-uballit marcha rapidement sur la Babylonie et vengea son gendre.
Salmanazar Ier (1274-1245 av. J.-C.) déclara que l'Assyrie n'était plus un vassal de Babylone et revendiqua la suprématie sur l'Asie occidentale. Il combattit les Hittites en Anatolie, conquit Karkemish et établit d'autres colonies en Cappadoce. Son fils Tukulti-Ninurta Ier (r. de 1243 à 1207 av. J.-C.) conquit Babylone, mit à mort son roi Bitilyasu et fit ainsi de l'Assyrie la puissance dominante en Mésopotamie. Il régna à Babylone pendant sept ans et prit l'ancien titre impérial de "roi de Sumer et d'Akkad". Lors d'une révolte babylonienne, il fut assassiné par son fils, Assur-nadin-apli. Babylone redevint indépendante de l'Assyrie.
Tiglath-Phalazar Ier (1114-1076 av. J.-C.), l'un des grands conquérants de l'Assyrie, étendit le reste de l'empire à l'Arménie au nord et à la Cappadoce à l'ouest. Il chassa les taureaux sauvages au Liban et le pharaon égyptien lui offrit un crocodile.
Les successeurs directs de Tiglath-Phalazar sont peu connus et c'est avec Assurnasirpal II (883-858 av. J.-C.) que se poursuit notre connaissance de l'histoire assyrienne. L'empire d'Assyrie s'étendit à nouveau dans toutes les directions, et les palais, temples et autres édifices construits par Assurnasirpal II témoignent d'un développement considérable de la richesse et de l'art. Nimroud (également connue sous le nom biblique de Calah ou Kalkhu) devint la résidence favorite du monarque, qui se distingua même parmi les conquérants assyriens par ses cruautés révoltantes. Son fils, Salmanazar II (1031-1019 av. J.-C.) poursuivit l'expansion de l'Assyrie et militarisa encore davantage le pays.
Lorsque Nabonassar monta sur le trône de Babylone en 747 avant notre ère, l'Assyrie était en pleine révolution. En 746 avant notre ère, Calah rejoignit les rebelles et le chef des rebelles, Pulu, prit le nom de Tiglath-Phalazar III, s'empara de la couronne et inaugura une politique nouvelle et vigoureuse.
Au cours de la période médio-assyrienne, les villes d'Assur, de Nimroud et de Ninive prirent de l'importance dans la vallée du Tigre. Babylone resta la ville la plus importante et probablement la plus grande de la période.
L'empire néo-assyrien
Sous Tiglath-Phalazar III (745-727 av. J.-C.), l'empire néo-assyrien se distingua du premier par une plus grande consolidation. Pour la première fois dans l'histoire, l'idée de centralisation fut introduite dans la politique; les provinces conquises furent organisées dans le cadre d'une bureaucratie élaborée, chaque district payant un tribut fixe et fournissant un contingent militaire.
Les forces assyriennes devinrent une armée permanente créant une machine de combat invincible. La politique assyrienne s'orienta vers la conquête du monde connu. Dans cette optique, Tiglath-Phalazar III s'assura les hauts lieux du commerce vers la Méditerranée ainsi que les ports de mer phéniciens, puis se rendit maître de la Babylonie. En 729 avant notre ère, le sommet de son ambition fut atteint et il fut investi de la souveraineté de l'Asie dans la ville sainte de Babylone. Avec la conquête d'Israël (745-727 av. J.-C.), la première vague de déportations d'Israélites commença.
Tiglath-Phalazar fut remplacé par son fils Salmanazar V (727-722 av. J.-C.) qui mourut peu de temps après. Le général Sargon II (722-705 av. J.-C.) s'empara du trône, conquit la place forte hittite de Karkemish et annexa Ecbatane. Il est considéré comme le successeur de Sargon d'Akkad. Son fils Sennachérib (704-681 av. J.-C.) était un roi moins habile qui ne fut jamais couronné à Babylone et qui finit par détruire la ville sainte. Sous son règne, Ninive fut construite pour devenir un nouveau centre du pouvoir assyrien, célèbre pour sa bibliothèque de tablettes cunéiformes. Son règne fut cependant marqué par la terreur et, lors de son assassinat, ses sujets, tout comme ses ennemis, furent soulagés.
Assarhaddon (681-669 av. J.-C.) succéda à Sennachérib et redonna à Babylone sa gloire d'antan, en en faisant la deuxième capitale de l'empire assyrien. En 674 avant notre ère, il envoya les armées assyriennes envahir l'Égypte, qui fut ensuite conquise. Deux ans plus tard, les Égyptiens se révoltèrent et, dans sa marche pour faire face à la révolte, il tomba malade et mourut.
Assurbanipal (685-627 av. J.-C.) lui succéda en tant que roi de l'empire assyrien, et son frère Samas-sum-yukin fut nommé vice-roi en Babylonie. Cet arrangement échoua, car Samas-sum-yukin n'était pas apprécié des Babyloniens qui se révoltèrent. Après plusieurs années de guerre, au cours desquelles l'Égypte retrouva son indépendance avec l'aide des mercenaires envoyés par Gygès de Lydie, la rébellion babylonienne fut matée. Peu après, l'Élam se révolta, sa capitale Suse fut rasée et l'Empire fut définitivement vidé de ses ressources.
Les Scythes et les Cimmériens envahirent l'Assyrie par l'est et par le nord, et à la mort d'Assurbanipal, son Empire était sur le point de s'effondrer sous la pression extérieure. Le roi babylonien Nabopolassar (625-605 av. J.-C.), ainsi que Cyaxarès des Mèdes (625-585 av. J.-C.) détruisirent finalement Ninive en 612 av. J.-C., marquant la fin de l'Empire assyrien.